JournalofTissueEngineeringandReconstructiveSurgery，June．2006V01．2No．3综述。写孓】尘。聚乙二醇／聚对苯二甲酸丁二醇酯降解的研究王玮奚廷斐张爱英陈亮【中图分类号】R313【文献标识码】B【文章编号】1673—0364(2006)一03—0170—04PEGfyPBTl材料研究最早可追溯到1949年Cemn首ola先提到了用亲水性组分聚环氧乙烷(PEO改善涤纶树脂染色)性的思路flJ。1972年，DuPont推出商业化的聚醚酯HrelTMyt，主要成分为聚四亚甲基醚二醇(trFM)／聚对苯二甲酸丁二醇G酯fPB耵嵌段共聚物【2】。Wtsiepe和Hiytoeslchele等在HrelTM的基础上，首次合成了PEGT／PBT。但其遇水溶涨、易水解．当时并未引起人们的重视131。20世纪90年代初，Fakirov等用酯交换法．以聚乙二醇、1，4一丁二醇及对苯二甲酸甲酯为原料，钛酸四丁酯为催化剂，合成了一系列具有不同软、硬段含量的PEGT／PBT多嵌段共聚物【4]。由于PEGT／PBT具有良好可调的力学性能以及可降解性和优异的生物相容性，故近十年来广泛地应用于组织工程支架材料和药物可控释放系统等方面。现已初步证实，PEGT／PBT可应用于承重与非承重骨的置换、人工鼓膜、人工皮肤、药物可控释放载体等，部分项目如人工皮肤在临床应用也取得一定结果[51。组织工程支架材料和药物可控释放载体在植入体内时都会面临着一个重要的问题．就是其体内降解情况。随着PEGT／PBT的应用范围不断扩大和深度不断加深，其降解性能也越来越来被研究者们所重视。本文正是基于这种情况．综述了近年来PEG佃BlT材料在体内体外降解的研究情况。文献中该类材料的缩写有PEOT／PBT、PEGT／PBT等，为方便起见，本文统一使用PEGT／PBT：文中式aPEGTbPBTc中，a、b、c分别代表PEG分子量、PEGT质量分数和PBT质量分数，如加oDT7DPBPEG耶D表示PEG初始分子量为1000．PEGT质量分数为70％，PBT30质量分数为30％的共聚物。1PEGT／PBT在体外降解情况目前，对于该类材料的体外降解主要包括磷酸盐缓冲液(PBS)中以及酶解和氧化降解三个方面。1．1PBS降解情况因为该材料主要应用于组织工程支架材料及药物可控释放载体方面的研究，而这两种研究最终都需要将材料植入体内，故模拟体内条件研究该材料的降解就显得十分有意基金项目：国家”十五”高技术发展计划(2001AA)。作者单位：北京北京理工大学材料学院(王玮，张爱英)；北京中国药品生物制品检定所(奚廷斐，陈亮)。通讯作者：奚廷斐。义，当前最通用的方式即pH=7．4的PBS。370C下的降解，在该条件下降解，材料的诸多性能都会发生不同程度的变化。1．1．1力学性能变化在模拟生理条件下．材料的力学性能会发生急剧下降，．K几乎在很短时间内就丧失殆尽。Mellom等[61在研究中使aki用1000PEGPBTTOT30材料，1周后．膜片抗张强度和柱形材料剪切强度都不及原来干燥状态下的一半，膜片断裂伸长率也降至初始的10％。Sakkers171和AudreyAescham等[81也．Dps报道该材料在不到3周的PBS降解中会丧失其全部的抗张强度和模量。吸水溶胀可能使得材料分子间的相互作用力减弱，致使材料的力学强度下降，有研究结果表明在于态和湿态的条件下，材料的力学性能有较大的差异[81，但是在PBS中该类材料力学性能急剧下降的主要原因是材料发生了降解。1．1．2质量变化在PBS中，降解引起分子链断裂或者表面脱落以及小分子量物质的溶出都会引起样品质量的变化，因为衡量质量变化简单易行，故受到研究者关注。本研究小组研究了PEG分子量为1000，不同软硬段比例材料的降解，所有共聚物在0天～45天的质量变化几乎呈线性[9]。Bezem等fJo】的研究结果也表明在初始54天中材料er的质量变化呈线性，甚至有文献报道，共聚物膜片的质量在45周降解中几乎呈线性下降[61。本研究小组还发现不同软硬段比例的材料在初始阶段(第1周)，材料的失重不明显；随着降解时间延长，含有较多PEG的材料失重比较明显。45天时PEGT80PBT20的质量丢失达到30％，而PBT含量较高的材料(PEGT40PBT60、PEGT50PBT50、PEGT60PBT40)在45天的PBS降解中，质量丢失在5％以内，Bezem等[-ol在研究中er也发现软段含量越高，质量丢失越快。1．1．3表面形态的变化及表面化学基团的变化在降解过程中，高分子材料的分子链会发生断裂．除了本体性能发生变化外，材料的表面性能也会发生很大变化，并且对于应用在组织工程支架方面而言，其表面的性能在很大程度上决定该材料的生物相容性，所以备受关注。有研究发现JODPEGT7DPBDT30膜片在降解初期(2周～3周)．材料表面未出现大的变化，只是在局部有直径约为0．1¨m的小孑L生成；随着降解时间延长(3周～15周)，孑L逐渐扩大且量增多；100天时，材料形成了孔径在2¨m～201．Lm的孔间相互贯穿的三维支架，该支架的平均空隙率约为88％；随着时间再组织工程与重建外科杂志2006年6月第2卷第3期延长，上层的孔发生破损导致网络坍塌：300天，上层孔已经完全破损，下层呈现出现新的网络结构，此时孔径最大可以达到501LLm。根据材料表面形貌变化的实验结果，作者认为：共聚物最初的降解可能是由于在H，0分子的作用下连接PEG和对苯二甲酸的酯键发生断裂所致：而且在降解初期，样品开始失重的时间落后于特性黏度减小的时间，说明共聚物的降解表现为首先发现酯键的断裂．然后才是断裂下来的低分子量物质溶出。此阶段可认为以本体降解为主。一旦形成多孔网络结构后．其表面溶蚀的速度正比于表面积．共聚物表面溶蚀的速度将超过本体降解的速度，支架网络逐层塌陷，此时表面降解占优势[91。Klom等[61使用SEMelaki观察降解产物时未发现膜片有多孔或者是膜片变薄的现象，作者分析原因可能是产生的多孔结构在电镜前的干燥过程中出现了塌陷，所以没有检测出；但是在材料表面出现一些无规则的凸起，直径在10um～401xm：在柱形材料的表面还出现了一些特殊的、直径在171LLm～271xm有规则的瓣状凸起。另外，使用光电子能谱仪对该类材料降解的表面基团的变化进行研究发现，1000PEGT80PBT20、1000PEGT70PBT30、JDDGUPBT5DDPErO三种材料在PBS降解中的尺值(R值为表相中醚碳和酯碳的数量比，R值愈大，表面聚醚链段在表面的富集程度愈大．亲水性愈强)在降解过程中都呈先减小后增加的趋势。原因可能是在表相富集的PEGT软段首先降解，脱离基体，样品表面溶蚀，R值减小明显，随着降解时间的延长，表相中硬段也开始降解，表相中的软段含量增高，故R值又升高[91。1．1．4分子量及分子量分布的变化和黏度的变化在降解过程中，PEGT／PBT的分子链发生断裂，从而导致分子量和本体黏度的下降．故本体黏度和分子量是衡量材料降解程度的一个重要指标。根据在0天。45天过程中材料的本体黏度的变化和Schindler一般酯类的一级动力学水解方程：['r1]=['r1]Oexp(-txkt)计算出1000PEGT／PBT的降解时间谱，降解半衰期为tl／2盯W=o．Ⅳ讲oJ，完全降解时间为r(砌，=D1)。．0J00DPEGT7DPB耶D．6个月在PBS中的降解．本体黏度由0．88dl／g下降到0．05dl／g；而1000PEGT60PBT40，本体黏度由1．2dl／g下降到0．18dl／g[8]，这一结果明显与该降解时间谱有一定差异。另外，对于较低PEG分子量的PEGT／PBT，模拟生理条件下6个月几乎没有降解，本体黏度基本不变嘲。BezemDOT7DPBT30、JDOT6Ded研究了JOPEGDPEGPBT40、DJOoPEG‘心0PBT卯在54天内的降解情况．发现三者的分子量都可以用下述关系描述：1／Mn,n=1／Mo+k，t其中Mn为时间t时的数均分子量，Mn。0为初始数均分子量，k，为降解速率常数。且不同软硬段比例材料在未达到一个降解平台前可具有相同降解常数：kl=6．3x10一12mol／g／s．其中1000PEGⅣOPBT60在15天，1000PEGT70PBT30、1000PEGT60PBT40在35天达到该降解平台，作者认为该平台的值可以理解为PEGT／PBT基质中对水解敏感的酯键(即与PEG对二苯甲酸相连处[z91)数目．故PEG含量高的材料达到该平台需要更长时间。1．1．5材料软硬段组成比例变化由于该材料为嵌段共聚物。形态上表现为多相共存，即无定形态的PBT和其与无定形态的PEG形成的混合无定形态．以及结晶态PEG和结晶态PBT多相共存。不同区域对PBS敏感程度不同．所以降解速度也有所差异，导致在降解M分析了过程中材料软硬段比例会发生变化。使用-H—NRJODOPEGT8卯BT20、1000PEGT7DPBT30、jDDOPEGT50PB7I∞，发现三种材料软硬段摩尔比都是在开始的时候上升．达到最高值后下降，然后随着时间延长又开始上升；整个降解中三种材料的软段的序列长度变化不大，而且趋势不明显；硬段的序列长度的变化和材料的软硬段摩尔比趋势一致[91。Klomtq使用1000PEGT70PBelakiT30的材料发现，第1周G和PE的比例G和PE的比例稍有上升，1周后，PETPETGG缓慢下降。未灭菌柱形材料。PEGT的含量由70．2％下降到65．4％，PEG含量由62．5％下降到56．6％；1一灭菌的膜片，PEGT的含量由70．2％下降到54．6％．PEG的含量由62．5％下降到44．9％。降解过程中．软段的比例明显下降，说明软段在降解过Table1TespectraofdegradationtimofhePEGT／PBT程中优先降解而且降解速率明显高于硬段。copolym矧mwthdifferentcomersipositionbyhydrolysis唧1．1．6材料结晶度的变化80，2070／3060／4050／5040／60Kloml61在研究中发现，降解过程中TgPBelakiT升高，说明ha(days)1。T(days)270表1中，除了50／50样品由于降解初期特性黏度降低的幅度较大导致预测降解时间较短外，其余样品降解速率都随PEGT含量增加而加快。由于材料降解不仅仅与材料组成相关，而且与其成型方式、热历史、形状及其初始时分子量等因素相关，所以该降解时间谱只能大致上衡量该共聚物的降解性能[91。Djkhuizen—Rddersmia等【11]在研究中使用1000PEGT71PBT29浇铸成型的膜片，56天降解中，本体黏度由0．90dl／g下降到0．54dl／g。下降了60％，这一结果与上述报道的降解时间谱基本一致的。但是Dschameps报道说PBT链段在水解过程中发生了重排一相当于淬火过程：PBT的熔融峰宽而且呈现出多重峰，这是由于在淬火过程中PBT的结晶尺寸和晶体无规则性造成了；26周后．v一灭菌膜片的PBT的结晶度上升得很快．这一试验结果与Dchamll41的esps试验结果一致．Dcham还发现随着PEGesps的含量升高，PBT段的结晶度提高的幅度越大【141。1．2温度对PEl伊BGT在PBS中降解的影响在37℃的PBS中，该类材料降解速度较慢，常需要半年甚至更长时间，对于研究而言周期太长，所以不少学者都采用升高温度来提高降解速率。HkoHeiayen等【13]使用1H—MNR、LC—U、LC—MVS联用的法，研究了PBS中，100％下172JournalofTissueEngineeringandReconstructiveSurgery，June．2006V01．2No．3加速降解对材料的影响。14天后1000PEG／PBT29软段含T7降解．其模型结构为：量由71w％下降到64w％；在降解出产物中(100。C溶解，室温tt时析出)1H—NR表明其中含有PEGMT和PBT且比例为PEG：o耻嗵蝴G铲巨。PBT=I．8．比开始时的2．2小，说明这部分降解产物中主要是PEGT：溶解于PBS中的降解产物的-HM分析表明其中—NRPEG：PBT=6：4。通过对其降解产物的分析，发现该共聚物在加速降解过程中断键主要发生在软段部分的醚键连接PEG和PBT部分。在可溶物PBS中也检测到了对苯甲酸酯和丁二醇，说明硬段部分也有降解。Dchamtlq研究了100。C的PBSesps中PBT的降解．14天后发现PBT没有发生质量丢失，PBT本体黏度变为原来的40％，说明在加速降解过程中的确发生了酯键的断裂，但是可能是因为不溶于PBS，所以没有溶出。有人研究了70℃时材料的降解。发现1000PEG0PBT7T30在7天时表面局部出现直径约3m小孔。在16天时降解产m生众多的小孔有序地分布于材料表面．组成多条平行“降解带”，这些小孔直径在10m一20m之间；1000PEGT60PBT40mm在7天时样品表面发生龟裂，16天时有较大程度的破损，样品表面呈刻蚀状．高倍下观察发现样品表面就像许多串珠聚集连接在一起。温度升高到70cc材料失重明显加快，其中1000PEGT80PB0在12小时后即发生破损。而且降解液p日T2变化也较明显．其中1000PEGT70PBT30样品在16天降解后作者的研究结果表明该共聚物与模型有着相似的氧化降解机理，即氧化首先发生在与醚氧相连的O一碳上，随着降t解时间的延长，碳碳键也会发生断裂，该模型的氧化主要产物为：o臣呱咀。一g一吼。一lo作者分析说该共聚物可能在氧化中也生成了类似的结构口63，即与醚键相连的d一碳发生氧化。3材料的酶解对于PEGT／PBT的酶解方面报道较少，Bum曾提到在eer体内酶解和水解或氧化降解的产物是一样的，难以区分旧。对于类似的材料PEO—PET，R[ieedAM181和SmthD[1q分别报道J了亮氨酸氨肽酶、酯酶、单羧酸酯水解酶能够显著的促进该材料的降解。有关于PEGT／PBT的酶解方面还需要做更系统的工作，包括不同的酶，不同温度下以及不同pH值中对PEG’IyPBT降解的影响。PBS的pH由7．4下降到6．03，可能是因为降解液中端羧基含量增加的原因。当环境温度升高到70℃，硬段PBT处于高弹态，链段运动加剧，PBT的晶区结构更加规整有序；无定形区的PBT链段也会重新排列，使共聚物的结晶度有所增加【9l。显然。温度升高有利于该类材料的降解，降解速率明显升高。但是温度与降解速率之间的关系并没有一个公式或者一个具体的量化指标。2氧化降解除了水解外．对于该类材料的PEG的氧化也是很重要，材料植入体内时会引起异体反应，就会激活巨噬细胞，巨噬细胞会释放出酶以及过氧离子自由基．该自由基可以与质子结合生成氢过氧化物自由基[151。从而能氧化软段PEG。Dcham研究了10％的Hesps202，0．1M／L的Cl2溶液中oC37℃下材料的氧化情况。其中JDDGDPET70PBT30在1天后力学性能几乎丧失殆尽，‰由6．OMPa下降到2．1MPa，断裂伸长率由657％下降到13％．抗张强度也有所减小；300PEGT70PBT30在1天后，本体黏度体由O．70dVg下降到0．21dVg，PEGT和PEG的含量分别由70％和49％下降到64％和45％。PEG的质量丢失，是因为自由基存在的条件下醚键断裂181。有文献报道说，材料如果不加抗氧剂，室温不避光保存，6周后材料力学性能即发生明显下降；如果在一21℃，避光保存8个月也不会发生明显变化：如果加入抗氧剂4PEGT／PBT体内降解虽然，很多研究者都深入细致的研究了该类材料的体外降解的情况，但是体外降解仅仅是模拟体内条件下的实验，而不能够完全代替体内研究，故动物实验和临床实验是必须也是很重要的。已经有部分学者和临床医生对该材料的体内降解做了不少工作。eDschamps在将300PEGT65PBT35和300PEGTSOPBTS0漠压成0．4m～0．6m厚、15rammm直径的小膜片植入小鼠皮下，发现体内植入4周开始．在D的图上熔融峰出现次峰．SCTghard大约55℃，接近PBT的硷；6个月降解很少，共聚物的组成保持恒定，本体黏度仅仅下降为原来的75％，质量丢失Hd与体外100℃、14天的降仅为3w％和2w％；24周．AhWtt解结果很相近。作者分析原因为，降解首先是从无定形相开始的．无定形相的降解提高了链段的活动性(链段的长度减少和样品在37℃时相当于退火处理)。而同样植入的1000PEGT71PBT29则发生了明显的降解，前8周材料的体内降解与37℃下PBS中本体黏度下降方面是相似的；12周后材料的本体黏度下降达到一个平台，可能是因为结晶度上升，水难以渗入，故水解困难；6个月时，本体黏度下降至原来的25％，质量丢失50％，软段含量仅仅下降了5w％，硬段结t晶度由7％上升到24％．这个阶段从软段的含量变化来看．体内降解不如体外降解快：24周．1000PEGT71PBT29严重破Irganox1330，材料在室温不避光的条件下保存8个月也不会发生明显变化[81。GbrielaBotello选取与该共聚物有着相似结构的材料作a为模型来模拟在140。C，氧气的条件下PEGT／PBT的热氧化碎。体内降解发现软段强与硬段区域的Tm、hard均未发生明显的变化，但是AHrd上升了许多【8】。haBum等使用PET55PBTeerG45和PEGT40PBT60材料．基质分为上下两层，上层位致密层，下层为多孔层，2501xm厚，

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